Takumi Inui, um jovem sem perspectivas de vida, tem sua bolsa roubada durante uma viagem de moto e acredita que ela está na posse de uma jovem também motoqueira, chamada Mari Sonoda. Ao encontrar-se com Mari, os dois são atacados por uma estranha criatura, e durante o ataque, Takumi percebe que a bolsa em poder de Mari não é a dele. Dentro da bolsa da garota, há uma maleta com um estranho cinto metálico de transformação. Mari tenta usar o cinto em si mesma, mas o artefato a rejeita. Como último recurso para salvar-se, ela coloca o cinto em Takumi, que acaba se transformando em Kamen Rider Faiz (555).

É revelado que Mari é filha adotiva do antigo presidente da megacorporação Smart Brain, controlada pelas criaturas chamadas de Orphenochs. Os Orphenochs são mutantes que seriam um novo estágio de evolução da raça humana, possuindo enorme potencial e força comparados aos exemplares humanos. Os cintos, chamados de Rider Gears, inicialmente projetados para serem usados na defesa do Rei Orphenoch, foram entregues a membros do Ryuseiji Tutor (instituição criada pelo pai adotivo de Mari e que serve como uma fachada para a criação de Orphenochs), para que se protegessem contra os Orphenochs. Inicialmente muito relutante, Takumi resolve ajudar Mari a enfrentar os Orphenochs. Ao chegarem em Tóquio, Takumi e Mari conhecem Keitarou Kikuchi, jovem dono de uma lavanderia que abriga os dois em sua moradia.

Paralelamente, surge um trio de Orphenochs rebeldes: Yuji Kiba, Yuka Osada e Kaido Naoya. Os três resolvem desobedecer as ordens da Smart Brain de atacar os humanos e garantir a perpetuação dos Orphenochs pelo planeta, o que os leva a serem constantemente caçados pela empresa.

Posteriormente, surgem outros Kamen Riders, Kamen Rider Kaiza e Kamen Rider Delta, ambos membros do Ryuseiji Tutor.

Na série, uma característica digna de notas é que, diferentemente das séries anteriores, não só os Riders podem se transformar, mas qualquer Orphenoch (sejam naturais - humanos que morreram e retornaram como Orphenochs - ou artificiais - humanos mortos por outros Orphenochs e que sobreviveram ou humanos com genes de Orphenochs implantados em seus DNAs). O Faiz Gear só pode ser utilizado por Orphenochs, rejeitando qualquer humano que tente usá-lo; o Kaiza Gear pode ser utilizado por qualquer um, porém, leva o usuário a uma severa deterioração (e até mesmo à morte) caso não possua genes de Orphenoch ou os tenha em pequena quantidade; e o Delta Gear pode ser utilizado por qualquer humano, porém tem o efeito colateral de dar enorme poder para o usuário, mesmo quando este não está transformado.