Em 1999, um grande meteoro caiu sobre a cidade de Tóquio. Uma vasta área da cidade foi devastada, e várias pessoas foram mortas. Sete anos depois, começaram a se tornar mais constantes os aparecimentos de estranhos monstros que atacam as pessoas, para depois assumir suas aparências. Essas criaturas foram chamadas de Worms. Para combatê-los, a organização ZECT, que já tomou conhecimento deles desde alguns anos depois da queda do meteoro, preparou um sistema especial de combate para abater as criaturas, o Masked Rider System.

Kagami Arata, um membro aprendiz da ZECT, garçom de restaurante e operador de campo, tem a missão de entregar o Masked Rider System (um cinto de transformação) para o agente selecionado pela organização para ser a mais nova força de combate aos Worms. Mas ao tentar cumprir sua tarefa, Kagami é abordado por um pequeno grupo de Worms que tentam matá-lo. Um dos Worms sofre uma mutação, assumindo uma aparência diferente dos demais.

Disposto a enfrentá-los, Kagami decide ele mesmo usar o cinto e se transformar em um Rider. Ele chama o Kabuto Zecter, um dispositivo de transformação em forma de besouro, mas o Zecter vai parar nas mãos de um estranho que Kagami tinha encontrado anteriormente durante uma tentativa de assalto. Para a surpresa de Kagami, o estranho tem seu próprio cinto e usa o Zecter para se transformar em Kamen Rider Kabuto.

Quando os Zectroopers - os soldados da ZECT - e o agente superior de Kagami chegam para descobrir o porquê de sua demora, vêem Kabuto e supõem que seja Kagami transformado para lutar contra os Worms. Mas ao encontrar Kagami desacordado, percebem o ocorrido. Antes que possam fazer qualquer coisa, o homem misterioso que se transformou em Kabuto desaparece, sem deixar o menor vestígio.

Ao invés de Kagami, o herói principal da série é Tendou Souji, um sujeito sério, compenetrado e de uma arrogância que chega a ser cômica. Kagami só toma conhecimento de que Tendou é o sujeito que se tornou Kabuto quando ele passa a frequentar o restaurante Bistro La Salle, em que o aprendiz da ZECT trabalha meio-período. Tendou fica um tanto interessado em Hiyori, colega de Kagami no restaurante.

As aventuras vão mostrando aos poucos a interação entre estes três personagens: Hiyori e Tendou parecem ter alguma conexão, já que ambos estavam no incidente com o meteoro há sete anos. A conturbada (e engraçada) "amizade" entre Tendou e Kagami, que varia entre seriedade e situações constrangedoras e engraçadas (em geral protagonizadas pelo pobre Kagami, que acaba pagando o pato) são o ponto principal da série.